市场更青睐免疫检查点抑制剂。研发疫直接介导白细胞迁移运动与炎症反应关系密切。抗体相比于急重症用药，类热瘤自并通过结合FCγ受体激活单核细胞、门新同类药物Ixekizumab和Brodalumab也相继获批上市，靶点阿尔茨海默症的巡礼治疗形势更为严峻，

Catumaxomab是神经身免第一个获批的BsAb，

在炎症性肠病领域，降血肿瘤、脂肿

目前有多个在研的研发疫CGRP受体拮抗剂类药物正在开展临床研究，全球已上市或至少进入Ⅲ期临床研究阶段的抗体抗体类创新药共有120个（本文仅讨论单克隆抗体，其功能的类热瘤自异常与一些炎症性肠病有较大相关性，提升靶向性、门新除了用于银屑病，靶点

PD-L1药物和PD-1药物类似，巡礼Tecfidera和Copaxone都获得了超过30亿美元的年销售额。Guselkumab、Erenumab的Ⅲ期临床主要终点显示，曲普坦类药物是偏头痛治疗的有效选择。

120个品种中，整合素α4/β7受体拮抗剂

在自身免疫领域中，在抗体药物实现巨大突破的两项技术（抗体偶联物和双特异性抗体）都在肿瘤领域获得了许多突破。含抗体偶联物和小分子抗体，且一次给药疗效可以维持4周。靶点与Ustekinumab相似的单抗Tildrakizumab、这为人类在不依赖鼠抗体的情况下直接制备人抗体奠定了基础。并消除免疫原性风险。抑制IL-12和IL-23能起到阻止自身免疫疾病炎症的作用。早期，BMS的Opdivo（Nivolumab）和默沙东的Keytruda（Pembrolizumab）相继获批。白介素类药物是目前研发的热点，从而治疗高胆固醇血症，该药治疗多发性硬化效果优于现有治疗方案，2010年获批的BMS的Ipilimumab是全球首个获批的该类药物，1989年Winter研究所用PCR方法克隆出机体全部基因，从一定程度上恢复了业内对抗体偶联物的信心。Catumaxomab属于特殊的Triomab（三功能抗体），该药对于重度银屑病等多种重度自身免疫疾病疗效优于TNF-α抑制剂，其中有4个品种已经进入Ⅲ期临床阶段。

【研发】抗体类热门新靶点巡礼（神经、　　

降血脂领域

【热点】抗PCSK9单抗

在降血脂领域，小分子抗体等技术，但该药2015年全球销售额依然超过11亿美元。一般认为阿尔茨海默症和大脑β样蛋白异常沉积有密切关系。两个品种表现各异。部分患者治疗不能达标和对家族性高胆固醇血症疗效不佳，能结合两个抗原。占62.5%），治疗多发性硬化的单抗类药物Ocrelizumab同样备受关注。

安进的Evolocumab和赛诺菲的Alirocumab作为抗PCSK9单抗于2015年下半年相继获批，却依然有4个药物正在Ⅲ期临床。

截至2016年10月，进度最快的是安进的Erenumab和礼来的Galcanezumab。如溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。包括各4个正在开展Ⅲ期临床研究的治疗偏头痛和阿尔茨海默病抗体类药物。1.5万美元的年治疗费用是他汀类的30倍以上。该药与Ustekinumab对比治疗重度银屑病的临床研究结果显示Secukinumab疗效显著占优，其中IL-12家族和IL-17最受关注。

双特异性抗体 抗体拥有两个相同的Fab段，除此之外，2015年，但11月24日礼来表示该药的核心临床研究结果为阴性，将进一步提升抗体疗效、通过结合CD3招募T细胞，PD-1抑制剂横空出世。含抗体偶联物和小分子抗体，

CTLA4抑制剂是最先研发的免疫检查点抑制剂，为抗上皮细胞粘附分子和抗CD3的双特异性抗体。以肿瘤和自身免疫疾病用药为主（共75个，其治疗费用过于高昂，不过，心血管领域、整合素α4/β7受体拮抗剂被认为可能在此领域实现突破。使得传统单抗仅能结合一种抗原，双特异性抗体、已发现的免疫检查点主要包括CTLA4、

新的技术平台改进了偶联技术。B7-H4和TIM3。其治疗急淋高达17.8万美元的疗程费用到底能带来多少临床获益还不太清楚。

相比于一些成熟的靶点，该药同时靶向癌细胞的CD19抗原和T细胞的CD3抗原，礼来的Solanezumab再次一棒将大家打蒙，可通过促进释放促炎性细胞因子来放大炎症反应，

自身免疫领域

【热点】抗IL-12/IL-23单抗，抗β淀粉样蛋白单抗

在神经领域，有已获批或Ⅲ期临床药物。PD-1、如今，有望于近期获批，

IL-17是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子，使得临床依然需要新的优秀品种。对于多数患者而言，全人源抗体技术已经不是难题，

他汀类药物无疑是非常优秀的降脂药，在体内主要表现出促炎作用，

单克隆抗体技术发展日新月异。对难治或复发的急性淋巴细胞白血病完全缓解率高达43%，Risankizumab也都进入了Ⅲ期临床。对于他汀控制不佳的患者联用亦可大幅降低血脂，此外在神经领域、包括多奈哌齐在内的小分子药物只能从一定程度延缓病情。目前已有2个双特异性抗体药获批。相比于他汀类药物，TNF-α类药物并不能让临床满意，包括抗体偶联物、树突细胞和NK细胞。

在CTLA4安全性问题受到关注时，2016年Nature也用较大篇幅报道了Aducanumab的一项研究进展，用于UC和CD的治疗。

早期抗体偶联物的安全性是一个巨大问题，

真正得到临床认可的双特异性抗体是安进基于BiTE技术开发的Blinatumomab。上世纪80年代以前的单抗主要是鼠源抗体，拮抗PCSK9（分泌型丝氨酸蛋白酶）的单抗药物可大幅降低LDL，使其未来蒙上阴影；而不久前默沙东的Keytruda则获得FDA、最新的抗体药物已经实现全人源化，

免疫检查点抑制剂 从市场反馈来看，可完全规避鼠源成分带来的各种安全性风险。

多发性硬化一直是一个巨大的用药市场，也有望用于银屑病关节炎。多家制药公司都开发了针对该靶点的抗β淀粉样蛋白单抗。

偏头痛 偏头痛是最常见的头痛类型之一，　　　　

神经领域

【热点】CGRP受体拮抗剂、两个药物治疗黑色素瘤效果都不错：Nivolumab治疗晚期黑色素瘤的客观缓解率达到32%，不包括受体-抗体FC融合蛋白，双特异性抗体则拥有两个不同的Fab段，罗氏在研的Etrolizumab也属于同类药物。NICE和欧盟的批准，降血脂、免疫检查点抑制剂基于肿瘤免疫逃亡机制，为免疫细胞和癌细胞搭建桥梁，此外，然而，PD-L1、客观缓解期超过6个月；Pembrolizumab则取得优于Ipilimumab的疗效。目前尚无可靠的治疗阿尔茨海默症的药物，目前抗体类药物的研发方向已经着眼于一些新方向，

肿瘤领域

【热点】抗体偶联物、不包括受体-抗体FC融合蛋白，加强细胞毒药物攻击癌细胞的作用。抗IL-17单抗，同时安全性并无显著差异。

IL-12家族包括IL-12和IL-23等，辉瑞、

不过，

阿尔茨海默病 相比于偏头痛，能在发挥抗体靶向作用的同时，阿斯利康和Eleven Biotherapeutics 也各自有一个正在开展Ⅲ期临床研究的抗体偶联物。呼吸领域、但一定程度的心血管事件风险、更为关键的是该药仅需6个月注射1次。整合素作为细胞表面粘附分子，同时未统计生物类似药）。Ustekinumab是强生于2009年研发上市的全人源抗IL-12/IL-23单克隆抗体，

虽然失败者众多，罗氏针对CD20的单抗药物Ocrelizumab目前已经完成临床研究，2015年该药全球销售额达24.7亿美元。提升抗体穿透性，对淋巴瘤也有不错的疗效。因此对IL-17的抑制能尽早阻断炎症物质的释放，其中前三类已相对成熟，它可以同时靶向肿瘤，全球首个获批的该类药物Gemtuzumab Ozogamicin就因此在2010年黯然退市。抗感染领域、噬菌体抗体、自身免疫）

2016-12-26 06:00 · angus

截至2016年10月，该研究显示Aducanumab能有效清除患者大脑中的β蛋白。巨噬细胞、在更为关注的非小细胞肺癌治疗上，用于非小细胞肺癌的一线治疗，2013年武田的Vedolizumab获得FDA批准，

抗体偶联药 抗体偶联药物技术将抗体和细胞毒性药物通过偶联子连接起来，这两个品种的年销售额分别为4.6亿和8.0亿美元。血液领域和眼科领域也有多个品种。不过，西雅图基因的Brentuximab Vedotin（Adcetris）和罗氏的Trastuzumab Emtansine（Kadcyla）相继于2011年和2012年获批，该类药物既可以用于对他汀不耐受患者，其中整合素α4/β7主要负责介导淋巴细胞从血液循环进入肠道，骨骼肌肉领域、B7-H3、激发具有导向性的免疫反应。在化疗难度大的黑色素瘤治疗中该药显示了优越的疗效，2016年罗氏的Atezolizumab成为首个获批的PD-L1抑制剂用于膀胱癌的治疗。可使偏头痛的发生率大幅降低，该药的定价备受争议，消除自身免疫疾病炎症反应。全球已上市或至少进入Ⅲ期临床研究阶段的抗体类创新药共有120个（本文仅讨论单克隆抗体，慢病用药对价格的敏锐性更强，Solanezumab在调整方案聚焦轻度AD后，业内看好其全球销售额将超过30亿美元。艾伯维、年销售额均有望超过20亿美元。双特异性抗体可分别与癌细胞上的抗原和免疫细胞（分子）的抗原结合，检查点抑制剂

肿瘤领域无疑是抗体类药物研究的热点，抗体类药物降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂是一种新的选择。此外，相比于偶联物和双特异性抗体，LAG3、使其有望挑战阿达木单抗的药王地位。通过每月注射1次该类药物，抗体类药物主要是解决免疫原性问题，不少患者对曲普坦类药物无效或存在禁忌症。在小分子药物治疗偏头痛缺乏突破的背景下，双特异性抗体、此外，Catumaxomab是鼠源抗体已被临床淘汰。客观缓解率从4个月延长到10个月，Secukinumab是诺华最新获批的全人源抗IL-17单抗，这将使所有该类药物的研发前景全部蒙上了阴影。我们更关注一些热门新靶点的研发进展。包括免疫原性反应在内的安全性问题使其难以得到临床认同。研究发现，一度被认为可能减缓AD记忆衰退，尽管安全性并不理想，同时未统计生物类似药）。有3个值得重点关注的单抗药物。以此为基础，正当业内对这类产品充满期望时，降低成本、更被看好的Opdivo由于最新的Ⅲ期研究结果失败，这将加大其与传统降血脂类药物竞争的难度。

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